他汀类药物对非透析慢性肾病患者、透析患者和肾移植受者的全因和心血管病死亡率的影响：荟萃分析总体回顾
作者：R.A.GHAYDA[1],J.Y.LEE[2,3],J.W.YANG[3],C.H.HAN[4],G.H.JEONG[5],S.YOON[6],S.H.HONG[6,7],K.H.LEE[4],P.GAUCKLER[7],A.KRONBICHLER[7],W.KANG[8],J.I.SHIN[4]
摘要
目的：尽管之前的一些荟萃分析已经证明了他汀类药物治疗与慢性肾脏病患者的全因死亡率之间的关系，但报道的结果相互矛盾。因此，我们进行了一项总括性回顾，以了解所声称的在慢性肾脏病患者[包括透析患者（终末期肾病期）和移植受体]中使用他汀类药物与全因和心血管病死亡率之间的证据强度和有效性。
材料和方法：我们全面地重新分析了14项观察性研究和随机对照试验的数据，这些研究涉及他汀类药物使用与不同慢性肾脏病群体——慢性肾脏病、终末期肾病期和肾移植受者之间的关联。我们还评估了重新分析结果的证据强度，这些标准包括随机效应的P值的统计学意义，以及固定效应的荟萃分析、小研究效应、研究间异质性和95%的预测区间。
结果：对于慢性肾脏病患者，使用他汀类药物显示出与降低全因死亡率有关的提示性证据[相对风险（RR）0.77，95%置信区间（0.69-0.87）]。对于肾移植受者来说，使用他汀类药物显示出与降低心血管病死亡率有关的提示性证据[RR0.67，95%CI（0.50-0.90）]。然而，对于透析患者来说，他汀类药物既没有显示出心血管病[RR0.93，95%CI(0.86-1.01)]也没有显示出全因死亡率[RR0.98，95%CI(0.89-1.08)]的益处。
结论：我们的发现表明，他汀可以改善非透析性慢性肾脏病患者的全因和心血管病死亡率。
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引言
慢性肾脏病影响着世界上高达16%的人口[1]。它通常与衰弱的发病率和死亡率有关，包括但不限于主要的非传染性疾病，如心血管疾病和肾衰竭。慢性肾脏病造成了可怕的经济负担：其不断增加的发病率、对社会造成的经济负担以及对医疗系统造成的财*压力，使慢性肾脏病被认为是21世纪最关键的公共卫生紧急事件之一[2,3]。在全球范围内，它是导致死亡人数最多的第16位主要疾病，在年至年期间，所有年龄段的死亡人数增加了33.7%[1,4]。慢性肾脏病被定义为肾脏结构、功能或两者的改变，持续时间至少三个月，对人的健康有影响。这种改变通常导致肾小球滤过率下降，低于60ml/min/1.73m2，或白蛋白尿每天超过30mg[5]。导致慢性肾脏病的原因通常是多样的，但肥胖、高血压和/或糖尿病是心血管疾病和慢性肾脏病的主要风险因素[6]。
随着全球人口老龄化和肥胖、糖尿病等非传染性疾病发病率的增加，慢性肾脏病的患病率还会进一步上升[7-9]。据估计，慢性肾脏病患者的死亡率是无慢性肾脏病患者的1.4至3.7倍[10]。
他汀类药物是一类羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过降低血浆胆固醇来预防冠心病[11]。长期以来，以他汀类药物为基础的治疗方案被认为是慢性肾脏病患者主要治疗方法的一个组成部分。大多数荟萃分析和事后分析都报告了使用他汀类药物对降低慢性肾脏病患者的全因死亡率的益处[12-14]。然而，最近关于他汀类药物的前瞻性研究对慢性肾脏病患者死亡率的预期的有益影响提出了质疑[10]。
为了确定和评估他汀类药物对降低慢性肾脏病患者死亡率的作用的证据强度，我们进行了一个总体性的回顾，并全面重新分析了随机对照试验（RCTs）和观察性研究的荟萃分析的数据。
材料和方法（略，参见原文）
结果（略，参见原文）
讨论
我们确定并全面分析了14篇文章中的32个荟萃分析。虽然有24项关联具有统计学意义，但其中只有11项得到了随机对照试验令人信服的证据的证实。在荟萃分析中，他汀对慢性肾脏病患者的全因死亡率和心血管病死亡率的有益影响分别显示了微弱和提示性证据。对于肾移植患者来说，他汀类药物分别显示了降低全因和心血管病死亡率的微弱和提示性证据。然而，在透析患者中，综合分析显示他汀类药物对全因和心血管病死亡率没有有益影响。
根据年ESC指南，慢性肾脏病患者被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病的高风险或非常高风险人群，在非透析的慢性肾脏病患者中，推荐使用他汀类药物或他汀/依折麦布组合，证据等级较高[29]。然而，两项主要的随机对照试验[德国糖尿病透析研究（4D）试验和评估瑞舒伐他汀在定期血液透析受试者中使用的研究——生存和心血管事件评估（AURORA）试验]未能显示血液透析患者的心血管病死亡率明显降低[30,31]。目前还没有关于腹膜透析患者的随机对照试验。一些观察性研究显示，他汀类药物治疗可降低血液透析患者的全因死亡率[32,33]。然而，荟萃分析和指南并不推荐在依赖透析的慢性肾脏病患者中开始使用他汀类药物或他汀/依折麦布组合[14,21,29,34]。我们的研究证实，在接受血液透析的患者中，使用他汀类药物与全因死亡率或心血管病死亡率的降低都没有关系[19,21,24-26,35]。然而，还需要进一步的证据来确定血液透析患者的这些具体影响之间的保护性关联。
科学界和医学界已经充分证明，血脂异常导致了慢性肾脏病患者心血管疾病的发生[36]。心血管疾病是慢性肾脏病患者死亡的主要原因，这些患者中大多数还患有高血压和2型糖尿病[37]。原则上，他汀类药物的作用机制包括减少内皮功能紊乱和降低血浆蛋白的异常通透性[38]。有趣的是，虽然不是本研究的主题，但我们没有观察到慢性肾脏病患者中他汀类药物的不良反应或副作用明显增加，如横纹肌溶解症、肝损害和癌症[20,24]。因此，我们的研究结果与目前的《肾脏病：改善全球结果（KDIGO）的慢性肾脏病血脂管理指南（）》（以下称指南）推荐所有年龄≥50岁且未接受透析或准备进行肾移植的慢性肾脏病患者使用他汀类药物治疗（GFR类别G1-5）。我们的数据提供了支持这些建议的进一步证据。对于18-49岁的慢性肾脏病患者，建议仅对有额外危险因素的患者进行他汀治疗，如冠心病、糖尿病、既往缺血性中风、估计的10年冠心病死亡发生率，或10%以上的非致命性心肌梗死风险[34]。在欧洲心脏病学会（年）和美国心脏病学会（年）最近发布的指南中，慢性肾脏病患者被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病的高（CKDG3）或极高（CKDG4-5）风险[29,39]。
因此，我们制定了庞大和积极的治疗目标。这些建议包括对所有慢性肾脏病患者使用他汀类药物治疗，使低密度脂蛋白（LDL）胆固醇比基线降低50%以上，对极高风险患者的LDL胆固醇目标为55mg/dL，对高风险患者的LDL胆固醇目标为70mg/dL。因此，在所有慢性肾脏病患者中推荐使用他汀类药物或他汀/依折麦布组合，推荐等级为Ⅰ级，证据等级为A级。在移植受者中，可以考虑使用他汀类药物治疗，推荐等级为Ⅱa，证据等级为B[29]。
虽然支持在肾移植受者中使用他汀类药物的证据普遍较弱，但他汀类药物具有积极和保护作用。医学界普遍建议在肾移植受者中使用他汀类药物，这些发现得到了支持。在肾脏移植受者中，心血管疾病是导致死亡的主要原因。因此，血脂异常是导致心血管疾病死亡的一个共同因果途径，与慢性肾脏病患者类似[40]。这种共性可能解释了用于肾移植受者的他汀类药物的保护性关联。然而，他汀类药物在肾移植受者中的作用是多层面的，并受多种因素影响。与慢性肾脏病患者相比，肾移植受者要接受持续的免疫抑制治疗，包括皮质类固醇和钙调神经蛋白抑制剂（CNI）。事实证明，长期使用皮质类固醇和CNI会以剂量依赖的方式增加低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯[41,42]，这在一定程度上解释了他汀类药物对这些患者的心血管病死亡率的有利影响。应考虑CNI和他汀类药物之间的药代动力学相互作用。肾移植中的Lescol评估（ALERT）研究是评估环孢素与氟伐他汀相互作用的主要随机对照试验[43]。与大多数其他他汀类药物不同，氟伐他汀不被细胞色素PA4（CYP3A4）酶代谢。但CYP3A4被CNI抑制，可能导致氟伐他汀的生物利用度增加[10,29]。因此，当长期接受免疫抑制的患者被处方他汀类药物时，应始终考虑这两种药物之间的药代动力学相互作用。有必要进行进一步的药理学研究，以便在双重免疫抑制剂方案和他汀类药物治疗的情况下建立安全和实用的指导方针。
我们的研究有几个局限性。研究只包括可以重新分析的荟萃分析，这可能限制了我们控制各个研究中不同的混杂变量的能力。此外，个别观察性研究本身有偏差，可能会将这些偏差转移到包括这些不同研究的荟萃分析中。他汀类药物的剂量效应也超出了我们的分析范围，因此在我们的结果或讨论中没有报告这种效应。同样，联合疗法，如他汀类药物与依折麦布，也超出了我们的研究范围，因此，由于缺乏研究和强有力的分析，没有进行。然而，这是首次通过最近发表的数据对慢性肾脏病患者使用他汀类药物的荟萃分析进行的综述性回顾。
结论
我们的综述广泛地重新分析了多项荟萃分析，以寻找使用他汀类药物与全因死亡率和心血管病死亡率之间的关联，这在最近发表的其他综述中没有这种分析[14]。15项研究中有6项显示慢性肾脏病患者的死亡率明显降低。11项关于他汀类药物和心血管病死亡率的研究中，有5项是显著的。他汀类药物对未接受透析的慢性肾脏病患者的全因死亡率和心血管病死亡率都有益处，对肾移植受者的心血管病死亡率有益处，但不是对全因死亡率。对于透析患者来说，他汀类药物治疗的有益作用无法得到证实，无论是对全因死亡率还是对心血管病死亡率都是如此。这些结果有助于了解他汀类药物对慢性肾脏病患者的真正影响。
参考文献（略，参见原文）
作者单位
[1]CaseWesternReserve医院泌尿外科研究所，克利夫兰，美国；
[2]延世大学融合科学研究所循证医学中心，首尔，韩国；
[3]延世大学原州医学院肾脏病学系，江原道，韩国，；
[4]延世大学医学院儿科系，首尔，韩国；
[5]庆尚国立大学医学院，晋州，韩国；
[6]延世大学医学院，首尔，韩国；
[7]Innsbruck医科大学内科四系（肾脏和高血压），因斯布鲁克，奥地利；
[8]Peoria大学医学院内科系，伊利诺伊州，美国。
RamyAbouGhayda,JunYoungLee,JaeWonYang,ChangHoonHan,GwangHunJeong,andSoJungYoon对这项工作做出了相同的贡献。
本文发表在《欧洲医学和药理学评论》(EURREVMEDPHARMACO)》;25:-
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