海*医院
药物安全是重要的公共卫生问题，为了监测不同患者群体中可能存在的药物安全问题，美国食品和药物管理局(FDA)对上市后的药品和器械进行监测，包括向医疗保健提供者发放安全黑盒子警告。然而在围手术期医学中，药物安全警告、临床实践变化和预后之间的关系描述甚少。
当决定在手术期间使用胶体时，对羟乙基淀粉（HES）的使用一直存在争议。Meta分析发现，在败血症患者和接受心脏手术的患者中，相比HES，使用白蛋白作为复苏液时输血较少。基于这些数据，美国FDA在年6月24日发布了关于使用HES治疗方案的黑盒子安全警告。该警告适用于重症、已有肾功能不全以及接受心脏直视手术的患者。尽管有FDA的警告，HES仍在全球范围内用于非心脏外科手术，包括产后出血、失血性休克以及常规的非心脏手术。在这些非心脏外科手术中，FDA警告对实践改变和健康结果的影响尚不清楚。为了解决这一问题，作者使用了大型的多中心数据库，选择那些在肌肉骨骼手术中，胶体使用从HES医院，并监测FDA警告前后患者的围术期出血的发生率。
方法
该研究对年7月至年6月连续24个月的PremierHealthCare数据库进行了回顾性分析。使用医疗保险代码选择了接受肌肉骨骼择期手术的成人（年龄≥18岁）纳入研究，并仅限于研究期间内进行手术并有足够输液记录的患者，排除了5%的白蛋白和HES均使用的患者。作者进行了一项回顾性、准实验、重复横断面、间断的时间序列研究。该研究检查了在FDA警告前后，医院HES和白蛋白的使用率。我们使用标准化的日计费代码来确定HES或白蛋白在手术当天的使用情况。“转变”医院定义为在接受FDA警告之前，接受HES的胶体治疗的百分比超过50％，而在FDA警告后，绝对值下降了至少25％。“未转变”医院定义为警告前接受HES胶体治疗的百分比超过50％，而在FDA警告之后降低5％。有了这些阈值，切换就意味着胶体使用模式的实质性变化，因为它是对警告的直接反应，不太可能伴随其他治疗变化或患者群体的变化。在“转变”和“未转变”的医院中，该研究对FDA警告前12个月和后12个月的主要结果和次要结果的月发生率进行比较。主要结果是围术期大出血，定义为接受输血或出现出血并发症；次要结果包括（1）出现术后并发症，定义为住院或ICU住院时间大于75百分位或院内死亡；（2）术后急性肾衰竭，定义为入院时无肾衰竭指标，数据库代码中诊断为急性肾衰或者术后当天插入透析导管或行血液透析。该研究使用描述性统计来检查在手术当天接受胶体治疗的患者的人口学、临床和机构水平特征，以“未转变”医院的患者为对照组，进行了倾向加权分段回归分析，评估差异中差异（DID）。比较了“转变”和“未转变”医院在FDA警告前后的患者的人口学特征和合并症（入院时存在），以及在手术当天进行的治疗和检查。对与失血管理相关的治疗进行了专门的比较(如晶体液、血管扩张剂、抗血小板和抗血栓药物、抗纤溶药和强心药的差异)，以确保大出血率的潜在差异不能归因于其他干预措施。结果如图1所示，作者最终确定了在美国家医院，一共,名接受骨科手术的患者。其中有7.5％在手术当天接受了胶体治疗，其中68％接受HES，32％接受白蛋白。数据不包括接受两种胶体治疗的5％的患者。研究确定了28,名患者仅使用HES，而12,名仅使用白蛋白。在研究期的连续24个月中，有23家“转变”医院进行了例治疗，有16家“未转变”医院进行了例治疗。图1患者纳入流程图如图2所示，在FDA警告后的23个“转变”医院中，白蛋白使用率增加。从年到年，在“转变”医院中，胶体治疗中使用HES的患者比例从86.7％下降到24.1％。在“转变”医院，警告前例(86.7%)患者接受HES治疗，例(13.3%)患者接受白蛋白治疗，警告后例(24.1%)患者接受HES治疗，例(75.9%)患者接受白蛋白治疗。图2手术当天胶体的选择如图3所示，在研究期间，经历大出血的患者比例略有下降。图3出血率比较表1用合并倾医院医院的临床和人口学特征。经过倾向评分加权后，医院中名患者的平均年龄为64.8岁，而未医院中名患者的平均年龄为65.6岁(SAMD=0.07)。在警告前，医院41.8%为男性，而未医院为40%(SAMD=0.04)。两者均存在合并症(医院vanWalraven评分为0.4，未医院为0.6,SAMD=0.06)。抗纤溶治疗的使用率相似，医院为27.3%，未医院未24.4%(SAMD=0.06)。抗血小板药物的使用率，医院为3.7%，未医院为5.0%(SAMD=0.06)。表1医院与未医院的一般人口学和临床特征比较在医院中，研究总共比较了59个属性，包括人口学，合并症（入院时出现）和治疗检查，警告前后差异很小。倾向得分加权之前的平均SAMD为0.，之后为0.，表明加权改善了协变量平衡。FDA警告后有12.6％的患者发生了大出血，而警告前有14.9％的患者出现了大出血。在分段回归分析中，FDA警告前后围手术期大出血的斜率变化相关的校正风险比为0.98（95％可信区间[CI]为0.93-1.04）。截距变化的风险比（1.12;95％CI，0.76-1.66）和预警后12个月结果率的变化（0.93;95％CI，0.46-1.86）远离无效值，但也存在包含无效值的CIs，表明警告后出血率无明显变化。在以“未转变”医院为对照组的DID模型中，我们观察到截距或斜率变化没有差异，这表明FDA警告与任何次要结果之间均无关联（表2）。表2结果比较讨论
在这项大型观察性研究中，作者发现（1）在年FDA警告之后，“转变”医院围绕肌肉骨骼手术使用胶体的实践模式发生了变化；（2）在“转变”医院接受治疗的患者中，与FDA警告前相比，围术期大出血率没有显著变化。研究结果强调了通过检查卫生*策的有效性来评估围手术期的实践变化和健康结果的效用。
随机对照试验是目前确定因果关系的金标准。在这项研究中，作者确定了一组“转变”医院，医院群（患者特征在预警前后相似）来检查骨科手术患者围术期大出血的发生率变化。在非心脏外科手术中胶体输注使用HES仍然存在争议，HES的支持者向世界卫生组织提出请愿以减轻限制，反对者则要求在全球范围内禁止使用HES胶体方案。这项研究旨在减少无法衡量的混淆，研究了针对1个临床人群（心脏外科手术）的*策变更对相关不同的临床人群（在这种情况下为肌肉骨骼外科手术）的实践变化和出血风险的残余影响。
对健康*策的评估能够减少随机化患者造成的无法衡量的混淆因素。在这项研究中，作者将年FDA警告的外部影响作为随机效应。在有限的观察期内（FDA警告前1年和后1年）医院中（23家“医院”中的例患者）中选择了有限的患者子集。研究发现，虽然胶体的使用方式从HES变为白蛋白，但两个时期的总体胶体使用量相似。此外，在进行任何统计学调整之前，警告前后患者特征的差异已经很小（标准化平均差异0.05）。因此，根据测量的特征，在FDA警告前后中检查的人群非常相似。
研医院在FDA警告前后胶体使用的变化，作者还确定了早期采用者（“转变者”）和后期采用者（“非转变者”）。尽管围绕HES溶液的出血风险有很强的生物学敏感性，但作者发现，与FDA警告前相比，在“转变”医院接受骨科手术的患者中，围术期大出血的发生率并没有显著降低。尽管大多数患者使用胶体时将HES换为白蛋白，但这种改变仍未全部完成，仍有24.1％的患者接受过HES预警。因此，不完全的操作变很可能会影响白蛋白相对于HES溶液对围术期出血风险的评估。在这项研究中，未发现患者使用HES时急性肾衰竭风险增加。使用HES溶液的败血症患者中肾衰竭的风险可能会因其他因素而减少，这些因素会减少生理储备并损害肾血流。相比之下，这项研究的研究队列主要由择期手术患者组成，患者几乎没有明显的生理紊乱。
这项研究有局限性。首先，使用HES胶体的患者，超过95％接受的是羟乙基淀粉溶液，而不是较新的四淀粉溶液。并且目前尚不清楚白蛋白是否比这些较新的低分子量HES溶液具有优势，这超出了本研究的范围。其次，尽管我们确实根据收费代码和ICD代码检查了输血，但我们并未直接检查实际失血量或最低血红蛋白值，因为此类临床数据在数据库中不可用。第三，尽管对测得的混杂因素进行了广泛控制，但我们的观察性研究仍存在残留的混杂风险。最后，鉴于“转变者”队列中胶体利用的实践变化不完整，因此我们的研究结果必须谨慎解释。
总而言之，因为在年FDA黑盒警告心脏手术和败血症患者中使用HES之后，医院的胶体使用发生了变化。但在警告后，在这些“转变”医院接受治疗的患者的围术期大出血的发生率并未降低，这可能是由于操作方法不完全所致。由于HES继续在世界范围内广泛使用，因此需要进一步研究不同患者人群中HES的风险。
骨麻征途的点评
胶体作为大分子可以很好的扩充血容量，最理想的胶体液是白蛋白，但不易获得，且价格昂贵，故人工合成胶体HES就应运而生，并广泛应用于重症医学和麻醉临床。但HES分子会在肝脏、肾脏中沉积，由此给人体带来损伤。年6月24日，FDA发出黑盒警告，建议不再将HES用于重症患者。年1月12日，欧洲药物管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布报告，建议将羟乙基淀粉退市。“建议”报告指出，特定人群（重症患者、脓*血症等患者）使用羟乙基淀粉类产品，有死亡、肾损伤、过量出血等风险，存在较大的安全隐患。
那么HES用于非重症患者的影响如何呢，本研究对FDA警告前后两年中胶体的使用由HES转医院中行骨科手术的患者进行了比较，发现警告前后患者的出血率并无明显差异，但警告前后HES使用率有下降。这项研究也给我们启示，需要对不同种类的手术，不同的人群以及不同的器官功能进行更多的研究。
我国一部分医生对HES类药品的安全隐患认识不足，我国HES的不良反应发生率有可能较国外更严重，但国内缺乏大样本研究数据，因此建立完善的数据库对指导临床有重要的意义。
此外液体复苏中，比液体成分更重要的是液体的量，任何液体输注过多都会导致患者水肿，造成临床上不好的结果。有研究证明，患者早期输注复苏液体后，一般7～10天后才能显示其作用。因此需谨慎把握液体使用量。针对不同的患者需选择合适的液体和剂量进行个性化治疗。
编译：吴婷、王娜
点评：袁红斌
（本栏目由仙琚制药公益支持，仅供医学专业人士参考）原文链接：KrishnamoorthyVijay,EllisAlanR,McLeanDuncanJetal.BleedingAfterMusculoskeletalSurgeryinHospitalsThatSwitchedFromHydroxyethylStarchtoAlbuminFollowingaFoodandDrugAdministrationWarning.[J].AnesthAnalg,,:-.
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