治疗心衰的三种药物螺内酯,ACEI,AR [复制链接]

治疗心衰三种药物螺内酯,ACEI,ARB的机制比较

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）驱动的心脏重塑和心力衰竭,即使现在有证据表明心脏组织衰竭会导致醛固酮的局部产生，但醛固酮的产生主要取决于全身RAAS的激活。在心力衰竭中，灌注不足主要与心输出量下降有关，其次是泵功能下降。随着循环量的增加，可能促进全身性充血。[1]

醛固酮的血管作用

醛固酮通过氧化应激，内皮功能障碍，心肌纤维化和血管炎症相关，直接促进肌细胞肥大，纤维化，动脉粥样硬化，压力感受器敏感性降低和一氧化氮利用率降低等，对血管系统产生影响。

醛固酮以盐皮质激素受体（MR）依赖或独立的方式通过基因组和非基因组途径发挥作用。主要由肾上腺皮质球状带合成，受血管紧张素II，钾（K+）和促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激。在血管水平，醛固酮会引起炎症和氧化应激，肥厚性重塑和内皮功能障碍。醛固酮通过基因组和非基因组途径对MR和另一类受体G蛋白偶联受体30（GPR30）起作用。醛固酮通过涉及减少一氧化二氮生物利用度的机制诱导内皮功能障碍。在内皮细胞水平上，醛固酮直接作用于葡萄糖6脱氢酶（G6PD）和表皮生长因子（EGFR），从而增加了它们的体积和硬度。最后，醛固酮作用于内皮祖细胞（EPC），减少血管归巢，迁移，分化和增殖。T调节细胞可降低醛固酮的血管作用。

1.对血管重构的影响

醛固酮诱导血管纤维化和肥厚性重塑，特别是在有盐存在的情况下（在接受低盐饮食的未切除直肠的大鼠中，醛固酮输注（0.75μg/h）不会诱发心脏纤维化）。已证实在高血压动物模型中，如自发性高血压大鼠，血管纤维化以及心血管重构效应已通过给予MR拮抗剂螺内酯而得到预防及减轻。

对动脉力学性能的影响

接受高盐饮食的未经直肠切除的Sprague-Dawley大鼠的醛固酮输注量（1μg/h）可增加大动脉僵硬度，并增加脉压和颈动脉弹性模量。这些功能改变与主动脉纤连蛋白表达增加相关，而弹性蛋白或胶原密度没有改变。这种表型被MR拮抗剂依普利农完全钝化了

对血管炎症和氧化应激的影响

增加的氧化应激和血管炎症是醛固酮在血管中的第一个作用，现在已经很好地证明了醛固酮在血管壁，内皮细胞和VSMC中诱导氧化应激和炎症。血管紧张素II对脉管系统的部分作用是由于醛固酮，因为MR拮抗剂选择性阻断醛固酮使以巨噬细胞浸润为特征的血管周炎症减弱，并降低了环氧合酶2和骨桥蛋白的表达。在接受醛固酮和1％盐的未切除直肠的大鼠中，冠状动脉纤维化之前，血管中氧化应激和炎症的增加以细胞内黏附分子1，单核细胞趋化蛋白1和肿瘤坏死因子-α的表达为特征，可以通过吡咯烷二硫代氨基甲酸酯或N-乙酰半胱氨酸治疗来预防

适应性免疫在醛固酮诱导的血管损伤中起关键作用。在小鼠中，CD4+CD25+（T调节性）淋巴细胞的过继转移阻止了以血管内皮功能障碍，肥大性重塑，主动脉超氧化物生成和炎症为特征的醛固酮输注的血管作用

对内皮细胞的影响

醛固酮通过涉及炎症和氧化应激的机制以及对内皮细胞电解质成分和内皮祖细胞（EPC）功能的直接影响，用螺内酯治疗3个月可显着改善内皮功能。同时，血管紧张素II的Sprague-Dawley大鼠中，MR拮抗剂螺内酯治疗可以部分逆转内皮功能障碍，并消除了血管紧张素II增加的氧化应激。另外诱导VSMC中氧化应激的增加，这可能通过减少一氧化氮（NO）的生物利用度在内皮功能障碍中起作用。对于患有慢性心力衰竭的患者，螺内酯治疗可以通过体积描记法改善前臂水平的内皮功能，并增加NO的生物利用度

醛固酮诱导的内皮功能障碍的另一种机制牵涉葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）活性，这是细胞内氧化还原状态的关键调节剂。已显示醛固酮在体外会降低内皮G6PD的表达和活性。在体内，醛固酮输注会以MR依赖性方式降低G6PD的血管表达。G6PD的血管基因表达可恢复醛固酮引起的内皮功能障碍。

最后强调EGFR在醛固酮介导的内皮功能障碍中的作用。在实验小鼠中，以EGFR基因突变改变受体激酶结构域并降低EGFR的功能活性为特征的模型，醛固酮输注（60μg/kg/day）对内皮功能的功能影响减弱。

在血压正常和自发性高血压大鼠中均显示了前列环素在醛固酮诱导的主动脉内皮功能障碍中的参与。更确切地说，在正常血压和高血压情况下，醛固酮通过环氧合酶2的活化来诱导内皮功能障碍。

对血管内皮祖细胞的影响

在小鼠中，醛固酮输注以MR依赖性方式损害了EPC归巢至血管结构和血管化能力。同时在原发性醛固酮增多症患者中，EPC的迁徙潜力降低。螺内酯治疗4-6周可显着改善EPC迁徙功能。在另一项临床研究中，比较了例原发性醛固酮过多症（PAC，平均±SD：47.4±36.8ng/dl）与55例原发性高血压（PAC，平均±SD：24.2.4±16.4ng/dl），降低了原发性醛固酮增多症患者中发现有循环的EPC和内皮集落形成单位。术前EPC的数量预示了肾上腺切除术后高血压的可治愈性

醛固酮和血管紧张素II之间的联系

越来越多的证据表明，醛固酮和血管紧张素II途径之间的相互干扰发生在平滑肌细胞中。醛固酮和血管紧张素II对增殖，衰老和迁移具有协同作用。低剂量的醛固酮和血管紧张素II单独对VSMC增殖没有影响，而该组合显着增加了DNA合成。这种对增殖的协同作用牵涉到血管紧张素II1型受体，MR，MAPK/ERK1/2和EGF受体酪氨酸激酶，因为增殖被这些成分中每一种的特异性抑制剂所抑制。有趣的是，低剂量的醛固酮和血管紧张素II处理VSMC会诱导两个ERK磷酸化峰ERK，第一个峰是血管紧张素II1型受体和EGF受体依赖性的，而第二个峰也与MR有关。ERK磷酸化的后期高峰取决于Ki-ras2A活性

最近，Batenbourg等人证明了醛固酮在纳摩尔水平上增强了血管紧张素II对人冠状动脉微血管的收缩作用，这取决于G蛋白偶联受体30（GPR30）和EGFR反式激活。

Mazak等的实验表明，醛固酮和血管紧张素II对ERK1/2和JNK磷酸化具有协同作用，这取决于ROS的产生。在VSMC中，我们提供了血管紧张素II1型受体参与醛固酮信号通路的直接证据。醛固酮诱导的ERK1/2，JNK和NF-κB的激活在AT1a缺陷小鼠的VSMC或已被AT1a受体敲低的VSMC中降低。

醛固酮的基因组和非基因组作用

醛固酮扩散穿过血管平滑细胞的细胞质膜并与MR结合，诱导二聚化和易位至细胞核，复合物与糖皮质激素反应元件结合，并诱导Sgk-1的表达。Sgk-1增加Ki-Ras2A，继而激活ERK1/2（细胞外刺激调节激酶）。非基因组途径是MR依赖或独立的。醛固酮通过MR依赖性途径，通过EGFR和c-Src（一种非受体酪氨酸激酶）的反式激活，诱导JNK，p38MAPK和ERK1/2的快速激活。c-Src诱导产生ROS（活性氧），从而激活ROCK和MAPK。醛固酮通过与GPR30的相互作用，非基因组激活ERK1/2，而无需MR干预。

阻断醛固酮作用的药理作用

在充血性心力衰竭中，两种阻止MR的药物，即螺内酯和依普利酮，已显示出醛固酮拮抗剂在患者中的优势。除肾素-血管紧张素系统阻滞剂和β受体阻滞剂外，低剂量的此类药物（25–50mg/天）改善了II–IV级慢性心力衰竭患者的心血管发病率和死亡率（在慢性心脏中进行RALES试验）衰竭和心肌梗死后EPHESUS在心脏衰竭。在高血压患者中，依普利酮已显示可显着改善小阻力动脉的僵硬度。小型临床研究表明，依普利农或螺内酯对蛋白尿和慢性肾脏疾病的进展有有益作用。尽管可用于抵抗性高血压，但是在存在肾衰竭的情况下，仍然存在处理高钾血症的问题，这已成为使用这些药物的限制。螺内酯的使用因其对MR缺乏特异性而受到限制。螺内酯还与孕激素和雄激素受体结合，长期使用会与女性乳房发育和月经不调有关。此外，使用MR阻滞剂会导致醛固酮浓度升高，这可能通过非MR依赖性途径对心血管系统产生有害影响。最近，针对醛固酮合酶的新药物已经开发出来，例如LCI。该药物的主要局限性在于，在接受治疗的20％原发性醛固酮增多症患者中也观察到了糖皮质激素轴的部分抑制或原发性高血压。对酶具有更高特异性的第二代醛固酮合酶抑制剂应限制这种不良反应。[2]

螺内酯

螺内酯和依普利酮在HFpEF患者中的作用尚不清楚。但越来越多的文献表明盐皮质激素受体拮抗剂可能对HFpEF患者有益[3]

螺内酯可拮抗醛固酮的作用，可减少纤维化并改善左心室（LV）功能。此外，可降低细胞外基质更新和心肌胶原含量，并改善内皮血管舒缩功能障碍，这是已知的影响HF进展的机制。

另外其治疗已被证明可以改善超声心动图上的舒张功能障碍指数，并减少III型前胶原N端前肽积聚，这是心肌纤维化的循环标志物。此外，有证据表明，螺内酯防止LV纤维化和心肌梗死后重塑。

Aldo-DHF试验是一项多中心，前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照试验，研究了螺内酯对例HFpEF患者舒张功能和运动能力的影响。该试验的随访期为12个月，患者随机分配接受25mg螺内酯，相对于安慰剂安慰剂。螺内酯治疗可改善舒张功能并诱发左室重构，但不会影响最大运动能力，患者症状或HFpEF患者的生活质量[4]

有大量的临床证据支持醛固酮拮抗剂（AAs）用于不同程度的心力衰竭且射血分数降低（HFrEF）的患者[5]

ACEI与ARB

血管紧张素酶抑制剂ACEI和血管紧张素受体阻滞剂ARB的生理作用研究表明，除了它们的降压作用外，还能减少心脏重构、纤维化和炎症。来自大型临床试验的证据大大扩展了这些药物的临床适应症;ACEIs和ARBs目前是治疗高血压、慢性肾病、中风、糖尿病和心肌梗死的一线治疗方法,包括慢性心力衰竭。因此，许多进行非心脏手术的高风险患者正在服用ACEIs或arb。

RAS

循环的肾素原，最初被认为是肾素的无活性前体，在血浆中呈高浓度存在。(原)肾素受体(一种结合肾素和原肾素的受体，分布在身体的许多器官中)的发现，使我们更好地理解肾素原的生理重要性。肾血流减少(肾小球旁的牵张感受器检测到)或肾小管液中的钠浓度降低(致密斑检测到)，肾素原通过去除43个氨基酸而经历蛋白水解转化为肾素。

(图1)。肾素随后从血管紧张肽原生产Ang-I劈开10个氨基酸。血管紧张素转换酶主要存在于肺中，可将大部分Ang-I转化为Ang-II。血管紧张素II主要作用于Ang-II1型G蛋白偶联受体(AT1);激活at1可产生高血压效应，增加交感神经外流，增加醛固酮释放，心肌细胞肥大，心肌重构，纤维化和氧化应激。血管紧张素转换酶也在缓激肽的分解中发挥作用，缓激肽是一种有效的血管扩张剂和轻度利尿剂。血管紧张素II(AT2)受体在全身范围内的浓度非常低，而且大部分来源于胚胎。at2受体的激活可减少细胞增殖、纤维化和心肌重构，但由于其在全身的低分布，高浓度的Ang-II主要影响at1受体(表1)。

利钠肽在调节心血管稳态的内分泌调节中起着重要作用。循环容量增加增加前负荷和后负荷，激活心肌伸展感受器。心房和心室所检测到的伸展增加分别导致房利钠肽和脑利钠肽(BNP)的释放。利钠肽上调以减少血管内循环容量;增加肾钠排泄(利钠排泄量)，导致伴生利尿，减少交感神经外流，减少血管加压素释放，通过一氧化氮作用血管扩张和抑制RAS(表2)。利钠肽作为促激素分泌;proBNP被裂解为活性的BNP和生理上无活性的脑利钠肽n端前激素(NTproBNP);BNP、proBNP、NT-proBNP浓度在临床上用于心力衰竭的诊断。脑啡肽酶负责肽和缓激肽的性质分解,将一小部分Ang-i转化为调节因子，作用于at2受体，传递细胞保护作用，但脑啡肽酶也负责分解心房利钠肽，BNP和缓激肽。

ACEI

最初的RAS治疗主要是为了对抗Ang-II产生。ACEI竞争性地抑制Ang-I向Ang-II的转化，从而降低了对有害的at1受体的激活，同时也降低了对保护的at2受体的激活。ACEI也可减少ACE介导的缓激肽降解，由此增加的缓激肽浓度有额外的抗高血压作用，但可能被缓激肽介导的难治性干咳(服用ACEI的患者可出现高达20%的症状)和较少见的血管性水肿所抵消。顽固性咳嗽是将ACEI治疗转换为ARB治疗的主要原因之一。RAS失活醛固酮释放减少，由此产生的钠尿引起钾潴留，增加高钾血症的风险,增加了ACEIs和arb的不良反应。

ARBs(at1受体拮抗剂)

识别出at1受体作为Ang-II有害作用的主要靶点，血管紧张素受体阻滞剂ARB选择性地抑制Ang-II在at1受体上的结合，但不能阻断由at2受体介导的保护作用或抑制缓激肽的分解。利钠肽可抵消AngII的有害作用，但外源性BNP不能改善心力衰竭患者的预后。脑啡肽酶抑制剂随后被开发来减少内源性利钠肽的分解。最初试图单独阻断脑啡肽酶或与ACEI联合阻断脑啡肽酶的尝试都失败了。当与ACEI联合使用时，ACE和脑啡肽酶介导的缓激肽的分解都被抑制，这导致缓激肽浓度增加和严重血管性水肿的高发生率。ARNIs（缬沙坦联合脑啡肽酶抑制剂沙库必曲）克服了缓肽酶浓度增加的不良反应。[6]

醛固酮逃逸现象是指在ACEI应用过程中,血浆醛固酮水平在短期内下降,长期治疗时仍可增高的现象。它在充血性心衰的发生发展中占有重要地位，醛固酮的合成和分泌受很多循环激素和局部因素的调节和影响。心衰时,肾素的释放增加,通过RAAS轴的变化合成醛固酮增多。这一途径在应用ACEI时受到抑制,而其他的醛固酮合成途径可能要加强,

[1].Evaluationofaldosteroneantagonistutilizationinheartfailurewithreducedandpreservedejectionfractionatanacademicmedicalcenter，PharmacyPractice，-06影响因子1.58

[2].VascularActionsofAldosterone,JVascRes;509–99

,DOI:10./,影响因子1.

[3].Mineralocorticoidreceptorantagonistsinheartfailurewithpreservedejectionfraction(HFpEF),InternationalJournalofCardiology,Volume,1December,Pages15-19,影响因子3.

[4].AnnTranslMed，Roleofspironolactoneinthetreatmentofheartfailurewithpreservedejectionfraction，影响因子3.

[5].PharmPract，Evaluationofaldosteroneantagonistutilizationinheartfailurewithreducedandpreservedejectionfractionatanacademicmedicalcenter

[6].Angiotensinconvertingenzymeinhibitorsandangiotensinreceptorblockers,A.J.Shrimpton1,S.L.M.Walker2andG.L.Ackland2,影响因子2.